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6月13日，第六届CMAC临床研究年会暨DCT落地与实践论坛召开。圣方医药研发亮相大会，CMO龚云涛博士带来“创新药物临床开发关键成功因素探讨”主题演讲，通过实际案例为与会者深入剖析了新药研发过程中的关键要素。

临床开发策略及与监管充分沟通

在制定创新药物的临床开发策略时，与监管机构的充分沟通显得尤为重要。不少公司在未与CDE进行充分的pre-IND沟通情况下，直接提交了IND申请，结果被监管机构要求补充材料及说明，甚至直接IND递交被拒。“既往的示例凸显了与监管机构早期沟通的重要性，以及在IND阶段召开pre-IND与监管的充分沟通，以确保研究设计符合监管要，少走弯路。”龚云涛博士表示。

临床诊疗及监管环境的变化也不容忽视。创新药物尤其肿瘤产品，在临床开发阶段要时刻关注同适应症研发管线走向，避免研发后期或NDA/BLA递交阶段诊疗模式或标准治疗SoC变化后，监管审批态度的改变。这一情况表明，临床研究设计需要考虑外部治疗环境的变化，并在临床试验中及时调整策略以适应这些变化。

另外，需要充分熟悉监管发布的临床开发相关指导原则，在指导原则的大框架下去发展临床策略及研究设计。去年有公司慢病产品抱有侥幸心理以短期主要终点数据去递交NDA的案例，也让我们对监管的要求有了更多的了解，慢病产品一定按照指导原则下积累长期药物暴露数据后以较为充分的安全性数据才能获得监管的认可。

科学的临床研究设计

2024年6月10日，FDA咨询委员会以11：0全票通过了礼来抗痴呆药物Donanemab对早期AD治疗的获益大于风险的论证。Donanemab是一款礼来研发的靶向Aβ（β-淀粉样蛋白）的单抗，其对标的是渤健/卫材的同靶点AD新药Lecanemab。后者于2023年1月获FDA加速批准，7月获FDA完全批准，成为近20年来首款获FDA完全批准的AD新药。但Donanemab的上市申请过程并不顺利，2023年1月，由于II期研究数据以6例受试者数据之差，未能满足FDA加速审批至少100例52周暴露数据的要求，错失了II期加速获批上市的良机，在起跑线上输在了卫材的Lecanemab。

目前，不管是FDA还是EMA，对入组患者数量及参与者的研究的时间长度要求，均遵循国际协调会议 (ICH) E1指南的建议：临床试验中患者总样本量至少为1000至1500人，用药6个月患者至少300人，用药12个月患者至少100人。

为了评估Donanemab对60-85岁早期阿尔茨海默病患者的疗效和安全性，礼来公司开展了名为TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床试验。这项双盲、安慰剂对照试验在8个国家进行，共招募了1736名受试者，根据认知评估、淀粉样斑块成像和PET tau分期（tau staging）检测对受试者进行筛选。

TRAILBLAZER-ALZ 2试验有两大创新设计，首先，采用biomarker Tau蛋白水平来观察Donanemab对不同人群的治疗效果，研究结果最终提示低中表达的Tau蛋白患者经Donanemab治疗后认知功能的延缓程度更大。其次，一旦确定淀粉样蛋白被成功清除，允许患者停药治疗，打破了既往抗痴呆药物长期用药的治疗模式。该试验的创新设计使得FDA需采取不同视角以评估试验的疗效与安全性结果。

生物标记物

生物标记物在创新药物研发中发挥着越来越重要的作用，一是可以通过biomarker筛选对药物治疗更为有效的患者人群，同时可采用biomarker做为疗效评估的替代终点，以作为诸多适应症临床评估终点不稳定性时的主要疗效支持证据。例如，唯一获得批准用于杜氏肌营养不良DMD的基因疗法Elevidys是基于生物标志物数据获得加速批准的，该疗法在II期主要终点失败后，依据替代终点micro-dystrophin加速获批。在III期研究中，虽然主要终点再次失败，但次要终点TTR（平躺爬起时间）及10MWR的明确改善为疗法提供了有力的支持。

另一个值得关注的案例是索元生物的研究。2024年4月8日，索元生物公布其国际MRCT IIb研究获得成功，DB104在DGM4阳性的难治性抑郁TRD患者中疗效达到主要终点及所有次要临床终点。该研究是首次将药物基因生物标志物应用于中枢神经系统（ CNS ）领域创新药的临床试验，通过精准医疗验证了全球首创新药liafensine在患者中的有效性和安全性。ENLIGHTEN研究的成功验证了索元生物用生物标志物来重建临床晚期药物价值的颠覆性的创新药研发模式。

龚云涛博士通过两个实例说明了生物标志物在临床试验中发挥着重要作用，既可作为客观的疗效指标，用于筛选目标治疗患者，同时又可作为疗效指标评估研究干预。

创新药物的临床开发是一个复杂且充满挑战的过程，要贯彻以患者为中心的理念，综合考量监管沟通、临床研究设计、生物标志物应用等多方面因素。深入理解这些关键成功因素，结合精准的患者筛选和创新技术的应用，可以显著提高临床试验的成功率。