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“玻璃人” “瓷娃娃” “蓝嘴唇”……这些可爱称呼的背后，都是真实的罕见病。我国约有超过2000万罕见病患者，由于发病率低、诊治经验少、治疗手段匮乏，罕见病药物研发存在诸多挑战，真实世界研究为其带来了新机遇。

在中国创新药物（械）医学大会暨2023 CMAC年会上，圣方医药研发首席科学官陈杰博士围绕罕见病与真实世界研究分享了个人见解，发表了主题演讲《Real-World Evidence in the Development of Drugs for Rare Diseases》。

1. 因为罕见，所以困难

“罕见病是罕见的，但患有罕见病的患者却很多。”陈杰博士表示，全球对罕见病的定义不尽相同，界定标准也缺乏国际标准。中国把成人患病率< 1/50万，婴儿患病率< 1/10,000的疾病称为罕见病；美国把影响人群<20万人的疾病称为罕见病；欧盟把流行率低的危及生命或慢性衰弱疾病（每5万人中不到1人）称为罕见病。

陈杰博士介绍，治疗罕见病的药物也称为“孤儿药”，虽然孤儿药数量逐渐增加，但是由于罕见病单个病种的患者人数少，且通常具有病死率高、疾病类型复杂等特点，导致罕见病药物临床研发难度大，挑战诸多：

- 患者群体小，开展临床研究的机会有限，药物研发经验较少，且研发的投入回报率较低；

- 罕见疾病中很多是严重或危及生命的疾病，80%的罕见病具有遗传性，大约一半的罕见病患者是儿童，儿童试验需要额外考虑；

- 对于罕见病，通常流行病学和疾病自然史等数据有限，医疗信息不充分，可能缺乏公认的疗效评价方法和研究终点；

- 罕见病存在多种亚型，不同亚型患者的症状、体征、患病率及进展模式等可能各不相同，患者可能呈现较高的异质性。

以上原因共同加剧了罕见病创新药的研发困境，远不能满足罕见病患者群体的需求。

2. 罕见病的背景信息——自然史研究

疾病自然史是指在未做干预的情况下，疾病从发生到进展，直至稳定、痊愈或者恶化并导致个体死亡或永久性功能丧失的预后和转归全过程。罕见疾病由于其发病率和患病率极低，临床医生对疾病的认知普遍不足，开展罕见疾病的疾病自然史研究存在诸多困难，但也尤为重要。

罕见病自然史研究旨在追踪疾病的进展和结果，是获取真实世界证据的重要方式。开展疾病自然史研究可为罕见病药物研发提供丰富的信息，包括确定目标患者群体、识别和开发评估临床结局的指标、识别和开发生物标志物等。

自然史研究数据还可以用来设计外部对照试验，在某些情况下，来自自然史研究的数据和信息可以提供未经干预的外部对照组数据，用作研究中治疗组的比较对象，用于区分研究药物引起的患者结局与其他患者结局的差异。

3. 真实世界数据作为外部对照

在罕见病领域，常规临床研究常常难以实施，而利用真实世界研究，对于促进罕见病药物研发具有重要的价值和意义。

传统的临床试验需要一个试验组和一个对照组。针对某些罕见病的临床试验，由于病例稀少导致招募困难，随机对照试验往往存在伦理问题，以上两种情况可以考虑以真实世界数据作为外部对照的基础。陈杰博士介绍了常见的对照组类型。

- 平行外部对照

是将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照，采用外部对照需注意考虑目标人群的异质性和可比性对真实世界证据的影响。

- 混合对照

将既往及研究同期获得的外部数据混合在一起形成对照臂。这些外部数据可以是日常的病例记录，也可以是过去开展不同的临床研究所获得的数据。研究开始前需评估外部数据的适用性、代表性和预先设定不同部分数据合成时的权重系数，建议预先设置敏感性分析评估混杂因素、不同权重系数等对研究结论的影响。

- 合成对照

是对真实世界数据用恰当的统计方法分析生成的对照数据，从而得到与 RCT 研究相类似的结论。采用合成对照臂方法可以通过减少入组对照组的患者，或不再需要入组对照组，提高临床试验效率，降低临床试验成本，加快药品上市的速度。

- 虚拟对照

利用真实世界积累的大数据，建立不用试验药物的预后预测模型，构建“虚拟对照组”，进而用于预测（反事实）结果，并将其作为单臂临床试验的外部对照，是验证研究药物有效性和安全性的方法之一。

4. 推动真实世界研究创新变革

真实世界数据海量庞杂，在采集方面存在数据缺失、标准化缺失、可计算性缺失、内部性操作问题等普遍问题，而且不同来源的数据均来自不同的数据库，数据质量和数据标准化也成为障碍。

如何通过科学严谨的方法将真实世界数据转化为真实世界证据，控制偏倚和混杂，保证结果的真实性，也是目前药品研发和监管相关方共同面临的挑战。

圣方医药研发近年来始终不懈地为提升中国罕见病患者的生存质量贡献力量，通过人工智能、大数据等技术充分挖掘和分析真实世界数据，通过因果推断、估计目标框架等方法，生成高质量的真实世界证据，给罕见病患者更多创新治疗选择。