作为临床研究设计的两个特例，一个是传统的随机对照临床试验（RCT），另一个是真实世界研究（RWS）。两者都是根据特定的医学问题而设计的研究类型，在设计时有何区别呢，CMAC在中国创新药物（械）医学大会暨第七届CMAC年会中特设立“真实世界研究”论坛，我们也非常荣幸邀请到圣方医药研发首席科学官陈杰博士带来关于此问题的思考。

圣方医药研发首席科学官

陈杰博士在加入圣方医药研发之前，就职于瓴路药业，曾是默克研究实验室（美国）生物统计和研究决策科学部杰出科学家（2017年2月—2021年12月），他还在包括诺华、阿斯利康和默克雪兰诺等跨国药企担任过全球生物统计和数据科学部门领导职务。陈杰博士具有26年生物制药研发经验，分别受邀在国际或区域性的专业学术会议上作主旨/特邀发言、并提供专业培训课程。他目前是《Contemporary Clinical Trials当代临床试验》和《Journal of Biopharmaceutical Statistics生物制药统计学杂志》的编委，同时也是美国统计学会(ASA)真实世界证据（RWE）科学工作组共同主席和主方案试验中RWE科学工作组的共同召集人。陈杰博士著有《医学产品安全性评价：生物学模型和统计方法》一书、并发表学术论文40余篇，其《真实世界数据和证据：精准医学和精准保健的跨学科的方法》以及《临床试验和真实世界研究的交叉区域》两本专著将于近期出版。他是美国统计学学会会士（Fellow）和美国斯坦福大学创新设计研究中心学者。

陈杰博士毕业于复旦大学公共卫生学院（原上海第一医学院公共卫生学院），获得医学学位和美国天普大学，获得统计学博士学位。

陈博士认为RCT是按照预先设计的研究方案（如治疗药物、随机、双盲、随访、结局评价等）在相对“理想”的临床研究环境中严格实施的，RWS往往是观察性研究，对患者是否接受治疗、接受什么治疗以及随访等不加以干预。在这两个特例中间衍生了其他研究类型，如实用性临床试验（Pragmatic Clinical Trial， PCT）。PCT设计是RCT朝着RWS设计的演变，即改变RCT中一些设计元素、使之接近于常规的医疗实践。例如，改变患者的入排标准使更多的患者能够参加试验、随访时间根据患者的医疗需求而定、临床结局以电子档案记录为准等。PCT试验方案中干预措施既可以随机分配，也可以根据患者意愿选择。因此，PCT设计也是以患者为中心的临床研究的一部分。PCT概念被引入以后，RCT与RWS的区别越来越模糊，二者的区别具体体现在以下五个方面：

第一. 人群选择

传统RCT有比较严格的入排标准，如患者疾病阶段、是否有其他合并症、是否服用其他药物、肝功和肾功情况等，因此RCT中患者的同质性比较好。而RWS中的入排标准相对比较宽泛，其患者的同质性就比较差、结果在一般人群中的可推广性比较好。

第二. 治疗措施

传统RCT中患者接受的治疗由试验方案决定（如随机分配），RWS中患者的治疗可以由试验方案决定、也可以由患者自己决定; 传统RCT一般考虑单个治疗，RWS一般考虑多个（或系列）治疗。

第三. 研究终点

传统RCT一般选择替代终点或临床结局作为研究终点（包括复合终点）， RWS一般使用临床结局、而且是单一的临床结局（如第一次住院时间、死亡）。

第四. 伴发事件

传统RCT一般会考虑治疗药物引起的伴发事件（如因安全性、药物无效等而引起的停药或换药）。在RWS中，除了药物引起的伴发事件，还有和患者个人行为和非行为因素引起的伴发事件。行为因素是指由于个人喜好、家人、朋友或医生推荐等原因而引起的伴发事件，这种行为因素可能和药物本身并无关系。非行为因素包括保险计划更换、参加其他临床试验等。

第五. 结果可靠性

RCT被称为“金标准”，其研究结果相对来说更可靠，通过RCT研究得出的结论证据等级更高，RWS获得的证据等级相对较低。监管部门很少仅根据通过RWS得出的结论批准某个药物（除非在一些特殊情况下）。

总之，临床研究中应视疾病领域、监管要求、药物的作用机理等选择临床试验设计，也可以同时考虑RCT（或PCT）和RWS设计，为医学产品在不同场景下的应用提供全部证据（totality of evidence）。