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近日，第二届博鳌国际药械真实世界研究大会在海南博鳌亚洲论坛国际会议中心拉开帷幕。海南省政府和国家药监局主要领导及相关部门专家，以及来自欧美日等国外监管机构、国内外知名高等院校、科研院所、医疗机构、医药企业的专家学者共聚一堂，共享监管科学发展和产业实践成果。

罕见病药物研发的挑战

罕见病由于发病率低、病程复杂、诊疗困难，在全球范围内都是影响人类健康的重要问题。全球各地对罕见病的定义不尽相同，界定标准也缺乏国际统一的标准。美国把影响人群<20万人的疾病称为罕见病；欧盟把患病率<1/2000的疾病称为罕见病；日本把影响人群<5万人的疾病称为罕见病。中国对罕见病的定义视不同的年龄组而不同，如成人发病率在1/500,000之内的疾病称为罕见病。

罕见病患者群体小、往往没有有效的治疗手段，开展随机对照临床试验（RCT）一般比较困难，研发投入的回报率较低；80%的罕见病具有遗传性，大约一半的罕见病患者是儿童，需要额外考虑；罕见病的流行病学和疾病自然史等数据有限，医疗信息不充分，缺乏公认的疗效评价方法和研究终点；罕见病存在多种亚型，不同亚型患者的症状、体征、患病率及进展模式等各不相同，患者呈现较高的异质性。以上原因共同加剧了罕见病创新药的研发困境。

真实世界助力罕见病药物研发

对于罕见病，传统随机对照试验难以实施，真实世界研究作为临床研究的一种方法，其产生的证据接近临床实践、可以弥补RCT的不足，在药物研发和监管领域已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注的新焦点。

为进一步指导和规范真实世界证据用于支持罕见病药物研发和审评的有关工作，2019年5月，中国国家药监局（NMPA）发布的《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》指出，罕见病药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据及相应真实世界证据就可以作为外部对照。

外部对照主要用于非随机单臂试验，可以是历史对照、也可以是平行外部对照。历史对照以早先获得的真实世界数据作为对照；平行外部对照则是将与单臂试验同期开展的真实世界数据（如疾病登记数据）作为对照。采用外部对照需注意考虑目标人群的异质性和可比性对真实世界证据的影响。

陈杰博士认为，如果能够用真实世界数据来展示疾病的自然特征，将之与实验组进行对比，减少了时间及成本上的投入。

罕见病药物研发关键之处

罕见疾病药物临床研究的统计设计、数据收集与分析以及结果的解读应遵循ICH E9 及E9（R1），充分考虑估计目标及伴发事件的影响。鉴于罕见病特点，陈杰博士介绍了罕见病药物研发过程中的关键要点：

在试验设计方面，罕见病缺乏公认评价方法，因此主要疗效终点，需考虑更广泛的疾病分期或表型终点的有效性、灵敏度、可靠性、可判读性。

在利用真实世界证据时，应充分评估研究方法的科学性、数据的质量和相关性以及研究结果的可靠性，重点针对研究中潜在的选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚进行分析，并分别阐述在研究设计、实施和统计分析过程中对偏倚的相关控制措施。

对于研究结果，应探讨其局限性，并进行充分的敏感性分析，以检验研究结论的稳健性。

♦ 圆桌讨论环节

陈杰博士与多位专家学者就真实世界研究进行了更加深度的探讨，现场氛围热烈。真实世界研究的核心与前提是高质量的真实世界数据，针对观众提出的真实世界数据问题，陈杰博士分享了一个肿瘤试验，指出了真实世界数据容易发生混杂和偏移的问题，目前有很多根据真实世界数据衍生出来的统计学方法，都能更好地评价偏移是否存在及其大小和方向等。

真实世界研究对于罕见病创新药物研发具有独特的意义，可以与RCT一同构成连续完整的医学证据链，支持药物研发、评审、上市以及监管决策多个环节。圣方医药研发在真实世界研究领域拥有丰富的项目经验，团队成员大多来自知名的CRO公司和各大药械企业，具有跨学科的学术背景。借助公司的数字化创新能力，能够助力罕见病领域的相关项目，使其具有更高的临床价值，以满足临床急需，并推动这些产品在我国的上市。