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近日，新一期圣方医药研发圆桌派在上海举行，这场医学领域的学术圆桌派上，我们邀请到来自美国斯坦福大学医学院生物统计系的陆盈教授与圣方医药研发首席科学官陈杰博士，两位专家分享的生物统计内容专业深度，涵盖了从理论到实践的各个层面，为在场的观众带来了全新的视角和思考。

陆盈教授现任斯坦福创新研究设计中心、 BERD研究方法核心组织和斯坦福癌症研究所生物统计学核心组织联合主任，他围绕“临床试验中的终点变量”作了专题演讲。圣方医药研发首席科学官陈杰博士发表致辞，并作“真实世界研究中的估计目标”相关主题演讲。

01

充分考虑患者期望的多维终点

陆盈教授深耕生物统计学方法及其在临床试验中的应用，尤其在真实世界研究的疗效和安全性评价、医学诊断试验、放射学及骨质疏松疾病的统计学方法，meta分析与医疗决策方法方面经验颇丰。他在现场分享了《临床试验和真实世界研究中多维终点变量的综合评价》。

终点变量是临床试验六大设计要素之一，FDA针对终点变量专门发布了多个指南。随着临床试验设计的不断创新，多维终点变量已经成为当前新药研发的主流之一。

多维终点变量整合临床试验和现实世界的数据，通过多种结局来衡量预后和治疗反应，相比单一终点，能更准确地评估药物的治疗效应。

陆盈教授指出，单一时点医生观察的主要指标和患者个体化疗效期望之间存在不协调，提出疗效结局排序期望是整合不同时间点复合结局的解决方案。

疗效结局排序期望（Desirability of Outcome Ranking，DOOR）是一种通过排序和评分来确定治疗效果的方法。通过对不同患者的指标进行比较和排序，可以得出一个综合的评分，用于评估治疗效果，已在心脏病等治疗领域中得到应用，并在一些临床试验中取得成功。

陆盈教授结合多个研究实例讲解了该方法在临床试验中的实际应用。一项针对卒中的临床试验，通过与患者共同做决定来提高依从性；分享了渐冻症（ALS）的临床试验，医生使用ALS功能评定量表（ALSFRS-R）用于评估疾病严重程度/进展，旨在评价药物对改善患者的功能和生活质量；介绍了中医在治疗手足口疾病中的两种治疗方案，通过对多维结局的数据分析评估了不同治疗方法的效果。

疗效结局排序期望可以通过患者的主观感受和重要性进行调整，进一步提高评估的准确性。“通过上面的实例，可以看到患者自主选择治疗的重要性，以及在临床研究中考虑患者的意见和贡献的方法。“他说道。

疗效结局排序期望具有多方面的优势，包括整合具有临床相关性、重要性的多个结果；纳入个性化的临床医生、患者优先事项；对结局的数量没有限制，允许整合新的结局；提高统计效率；处理丢失数据的自然方法等。

结局顺序可根据临床医师群体的共识设定。他指出，然而，患者和中医临床医生的优先事项可能是不同的，DOOR复合终点的可重复性取决于结果顺序的可重复性，患者报告的优先级取决于医生如何提问。

02

估计目标：真实世界研究的新“帮手”

Estimand（估计目标）框架是国际人用药品注册技术协调会（ICH）制定的《E9（R1）：临床试验中的估计目标与敏感性分析》中提出的一个结构化的框架，我国已于2021年1月正式适用E9（R1）。

虽然E9（R1）主要关注的是随机对照临床试验，但其中的原则同样适用于真实世界研究。陈杰博士分享了依据E9（R1）的理念在真实世界研究中构建合适估计目标的路线图（其演讲的主要内容已发表在《Statistics in Biopharmaceutical Research》，DOI: https://doi.org/10.1080/19466315.2023.2259829）。

他表示，估计目标框架在真实世界研究中发挥重要作用，其将研究目的通过对估计目标属性（目标人群、治疗、目标变量（终点）、伴发事件，以及在群体层面的汇总）的准确定义估计药物的治疗效应，以促进临床试验设计、实施、分析和解读，使得真实世界研究具有透明性和可操作性，以加强申办方和监管机构之间关于临床试验设计的适宜性和临床试验中治疗效应解读的沟通。

相比RCT，真实世界研究中的估计目标有较大不同，包括更倾向选择单一临床终点而不是替代终点，伴发事件更多更复杂等。“真实世界研究当中的估计目标远比RCT中估计目标要复杂得多，考虑的问题要更宽泛更复杂，同时敏感性分析更多更广。” 他表示。

敏感性分析是指针对因果假设的偏离或者数据局限，探索估计目标对应的主要推论、结论的稳健性的一系列分析。陈杰博士指出，在估计目标框架下的敏感性分析可以聚焦于特定分析中因果假设偏差（而不是分析方法选择）对结论影响的敏感性。

两位专家的演讲不仅具有很高的学术价值，同时也为医药研发领域提供了新的思考方向和方法，让在场的观众受益匪浅。

圣方医药研发立足中国，面向全球，以数字化技术赋能临床研究管理和运行，并运用丰富的海外资源，结合国际一流的创新统计思维和扎实的临床开发知识，致力于成为国际水准的临床研究全方位的科技服务企业，加速全球新药研发速度，为全球病患带来更多创新型治疗方案。