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长生不老是很多人的梦想，目前一项极具发展潜力的生物医药技术——基因疗法似乎为我们提供了一条可能的路径：借助基因战胜基因，让“逆天改命”成为希望。圣方医药研发推出【insight 基因疗法】系列文章，系统性地向大家分享基因疗法的前沿进展、应用等，以期让更多的人认识及了解基因治疗。欢迎各位同业积极与我们交流，携手促进行业发展。

上期文章介绍了基因疗法在癌症治疗领域的应用，本期文章将介绍其在遗传性疾病领域的应用。

基因治疗是通过修饰或操纵基因的表达，从而改变活细胞的生物学特性，以达到治疗疾病的目的，已成为生物医药领域继小分子、大分子之后的一条热门新赛道。许多遗传性疾病是由基因突变引起的，基因疗法可以通过修复患者体内存在的基因突变，对此类疾病进行治疗。

1.血液疾病

在血液遗传病领域，全球首个基因治疗药物为美国Bluebird Bio公司开发的 Zynteglo，该药于2019年获EMA批准上市，用于治疗需要定期输血的患有β-地中海贫血的成人和儿童，并于2022 年 8 月在美国获批上市。

血友病是诸多出血性疾病中的一种，属于X染色体连锁的隐性遗传性疾病，2022年，首款治疗A型血友病的基因疗法产品获批上市。同年8月，由美国 BioMarin Pharmaceutical公司开发基因疗法Roctavian，获欧盟委员会批准有条件上市，用于治疗重症A型血友病成人患者，2023年6月，FDA获批上市。

同年，全球首个血友病 B 基因治疗产品也获得美国 FDA 批准上市，为荷兰UniQure 公司/澳大利亚CSL Behring 公司开发的药物 EtranaDez。Roctavian和 EtranaDez 均是利用 AAV5 载体向体内分别递送编码凝血因子Ⅷ和Ⅸ的功能性基因。

2. 遗传性眼病

先天遗传性眼病约占盲目和严重视力损害患者的80%，单基因遗传眼病患者约占总人口的4%，由于眼部的相对免疫豁免特性及所需药量较小等原因，眼遗传病也是基因治疗研发的一个重要方向。

目前基因疗法在眼病领域的适应症包括：遗传性视网膜营养不良症、视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变、Leber先天性黑蒙等。

2017年，美国FDA 批准了首个用于遗传性视网膜疾病的基因治疗药物 Luxturna。针对该适应症，上海朗昇生物科技有限公司的LX101和方拓生物科技有限公司的FT-001于2022 年已分别获得我国NMPA临床试验许可。

法国GenSight Biologics公司开发的Lumevoq是一款用于治疗由ND4线粒体基因突变引起的LHON的基因治疗药物，武汉纽福斯生物科技有限公司开发的NR082也针对该适应症，目前已进入临床Ⅲ期，是我国首个获得FDA临床试验许可的眼科基因治疗药物。

3. 遗传性耳聋

随着CRISPR-Cas9系统等基因操控工具的不断发展优化，遗传性耳聋的基因治疗也取得了重要进展。

OTOF基因突变是引起遗传性耳聋的一大原因，全球已有三项遗传性耳聋的基因治疗临床试验被批准，其中包括上海鼎新基因科技有限公司与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院合作启动的用于治疗耳聋的基因疗法临床试验，该项目率先完成了全球首例OTOF遗传性耳聋患者的体内给药，我国学者走在了该领域的国际最前沿。其开发的基因疗法 RRG-003采用AAV双载体将药物递送至耳蜗内，从而改善或恢复OTOF突变耳聋患儿的听觉和语言功能。

针对OTOF突变耳聋这一疾病，2022 年，美国Akouos公司和Decibel Therapeutics公司分别开发的基因疗法AK-OTOF和DB-OTO先后获FDA 批准进入临床阶段，法国Sensorion 公司的OTOF-GT也获得了FDA孤儿药资格认定。

此外，基因疗法还被应用于肌营养不良症、囊性纤维化等其他遗传性疾病。

4. 展望

关于单基因遗传病，新药研发者对疾病致病因素有更为清晰的了解，能够针对相关基因制定最佳的方法，极大增加疾病治疗起效几率。目前共有几千种单基因疾病，其中大部分没有任何治疗方案，基因疗法成为最有可能的治疗突破口。

与之相比，多基因遗传病常常具有多种遗传因素以及环境因素、生活方式因素和其他复杂的因素，采用基因疗法难度很大。同时多基因遗传病往往具有成熟的诊疗标准，其中一些治疗方案成本较低，这成为影响基因疗法的商业阻力。因此，在可预见的未来，“一步治愈式”的基因疗法仍主要局限于数量较少的单基因遗传病。