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作者：陈杰 杨磊 陆斐楠

3月24日，CDE发布《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，提出了儿童抗肿瘤药物研发的总体考虑、研发路径和需要特殊关注的问题，体现了针对儿童恶性肿瘤这种危及生命（特别是缺乏有效治疗手段）的疾病在临床试验方面的特殊考虑。本文基于药物研发的主线，针对儿童抗肿瘤药物研发特殊性，着重就儿童抗肿瘤药物纳入整体临床开发计划的要点作进一步探讨。

临床前：

安全性与有效性证据 

临床前的安全性和有效性证据主要来自体外细胞和/或动物实验，儿童抗肿瘤药物研发除了考虑一般抗肿瘤药物的毒性（如细胞毒性）和有效性以外，还应重点考虑是否会致畸、阻碍生长发育、阻碍生殖系统功能、引起行为的变化（动物实验）等毒副作用。

可以根据临床前观察到的毒理学指标、结合药物的作用机理、类似药物在人体试验的结果等以及儿童生理心理的发育特点，应用预测毒理学模型以预测在儿童中可能出现的毒副作用。其中要特别关注毒理基因组学标志物，如肾毒性、肝毒性、心脏毒性、生殖系统毒性、基因毒性、突变毒性等。预测毒理学中常使用计算机模型模拟可能出现的毒性，此时应充分考虑各种不同的模型及其假设、药物及其代谢产物可能导致的各种毒理学标志物的变化，同时，如果联合使用其他药物，还要考虑可能的药物交互作用等。

早期：

临床试验关注要点

- 制剂 

儿童临床试验中最重要的考虑之一是给药方法。与成人临床试验不同的是，儿童用药（特别是口服药）往往是小型药丸或者是口服悬浮剂，而不同的制剂往往会影响剂量的强度。如果成人临床试验中包含儿童，一般首选液体制剂，其中应关注赋形剂是否对儿童有毒副作用、是否影响药物在儿童群体中的吸收和生物利用度等。

- 剂量 

小分子和大分子药物（如单克隆抗体）的细胞毒性和治疗靶点往往不同。如果基于生理学的药代动力学模型建立了剂量-反应关系和推荐的成人剂量，儿童的起始剂量可以根据体重/体表面积调整到低于推荐剂量。研究表明，基于模型（而非基于算法如3+3）的PK-PD剂量-反应关系模型更适用于儿童临床研究中起始剂量的确定。

- 药代/药效动力学（PK/PD）

 3月27日，CDE发布了《生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则》，与成人相比，儿童的异质性较高，主要体现在体重变化和发育阶段的不同，因此要考虑不同的PK采样时间、采样量、采样次数、给药方式和终点的选择。要充分认识到不同的年龄对药物的吸收、分布、代谢和排泄等的不同，特别是婴幼儿和儿童、青少年和年轻人之间的差别。如果药物的代谢途径清晰，应考虑稀疏采样。另外，成人临床试验中常用的基于组织学的生物标志物外推到儿童中有时不再适用，此时需要研发针对不同年龄阶段的、具有临床意义且可重复的儿童专用的PD（包括安全性和有效性）终点。需要注意的是，在实体瘤和脑瘤儿童患者中，瘤体的活检物的获得往往比较困难。

后期：

研发策略制定与选择

临床研发的策略应预先制定，特别是针对儿童和成人共患肿瘤，应尽可能把儿童患者纳入研发计划之中。

成人临床试验设计可以设立中期分析，根据积累的数据判断安全性和有效性。在满足预先设立的安全和有效的条件时，可以考虑入组青少年患者；如果青少年患者的安全性和有效性也满足一定条件，则可考虑入组年龄更小（如儿童或者婴幼儿）的肿瘤患者。

对于此类的“富集设计”，可考虑用贝叶斯方法借用成人的数据来决定儿童患者的样本量以及评估安全性和有效性。

对于某些特定的肿瘤，在满足一定条件下，成人的临床试验也可考虑同时入组青少年，以探索药物的作用机理、更好地理解药物的疗效以及是否需要针对年龄更小的人群开展独立的临床试验。在早期临床试验中，如果有足够的数据显示药物有效且安全性可控，则可以入组儿童患者；在后期临床试验中，如果药物的代谢和排泄在成人和儿童中没有明显差别，可同时入组年龄较大的儿童患者（如＞12岁）。

针对有标准治疗的瘤种，可使用随机对照临床试验；如果没有有效的治疗方法且该瘤种严重危及生命，也可考虑使用单臂临床试验，其中使用适用于儿童的替代终点、并考虑该替代终点与临床获益的相关性。研究者还要考虑研发适用于不同年龄儿童的患者报告结局（PRO），以便更准确、全面地评价药物的疗效。

总之，临床试验尽早纳入儿童患者至关重要，有利于儿童抗肿瘤药物的开发。

一些新颖的临床试验设计，如主方案或平台设计，可能更适用于儿童肿瘤临床试验。

特别是有明确靶点、受体或者基于基因表达的抗肿瘤药物研究。例如，一个临床试验可以使用平台设计，先入组成人患者队列，如果中期分析的结果显示安全且有效，则再入组大龄儿童患者队列；如果大龄儿童患者队列显示安全且有效，则再入组小龄儿童患者队列等。随着以患者为中心的研发理念在成人抗肿瘤临床试验中的普及，在儿童抗肿瘤临床试验中也可考虑应用该理念，使受试者在经过系列治疗后达到最大获益。

结语

需要指出的是，儿童抗肿瘤药物临床试验在设计、实施、决策、安全性管理、数据收集等方面都可能需要采用与成人临床试验不同的思路。针对无有效药物治疗的瘤种，应考虑优先开发。同时，在开展临床试验之前，应与监管机构进行充分地沟通和交流，其中要特别关注研究药物的代谢、作用机理和针对儿童的可能毒副作用、临床前数据、研究方案、儿童推荐剂量、何时入组儿童患者、针对儿童的安全性和有效性终点的开发、如何处理可能的安全性问题、是否有中期分析（包括无效和优效）及其决策过程等，以期最大程度地保护患儿权益，并满足儿童肿瘤治疗领域存在的迫切的临床需求。